Steroidi Anabolizzanti : scopriamo come usare gli Steroidi Anabolizzanti e gli eventuali effetti collaterali nei quali possiamo incorrere.
Dopo l’excursus del precedente articolo nel quale sono state viste le varie categorie di sostanze dopanti inserite nell’elenco della WADA (lo trovate qui), in questo articolo parlerò della prima classe di tali sostanze, gli steroidi anabolizzanti.
Steroidi Anabolizzanti
Gli Steroidi Anabolizzanti sono molecole inventate a partire dai primi anni del ‘900, a partire dal testosterone, l’ormone anabolico principale prodotto dal corpo umano.
Nel corpo umano vengono prodotti diversi ormoni steroidei a partire dal colesterolo, del quale condividono la struttura di base del ciclopentanperidrofenantrene, e a seconda delle catene laterali e dei gruppi metilici sulla molecola, si formano diverse categorie di steroidi.
La produzione fisiologica di testosterone avviene a livello gonadico, circa il 95% nelle cellule di Leydig dei testicoli e il 5% nelle ghiandole surrenali, mentre nella donna la % prodotta dalle ghiandole surrenali è nettamente superiore essendo molto minore il quantitativo di testosterone prodotto dalle ovaie.
La produzione del testosterone è per la maggior parte sotto il controllo dell’asse HPTA (ipotalamo-ipofisi-testicoli): l’ipotalamo secerne il Gnrh (gonadotropin releasing hormone), che tramite il circolo portale ipofisario raggiungono l’ipofisi anteriore e permettono il rilascio delle gonadotropine (Lh e Fsh), che a loro volta stimolano la produzione degli ormoni steroidei da parte delle gonadi. La secrezione del gnrh è pulsatile, cosi come lo sono a loro volta quella di lh fsh e degli ormoni androgeni. Una stimolazione perenne porta a desensibilizzazione recettoriale, il principio per il quale funzionano i gnrh agonisti come la triptorelina, nel trattamento dei tumori prostatici e della mammella: una stimolazione continua dà un picco iniziale per 1-2 settimane, seguite da una insensibilità dell’ipofisi al gnrh.
Una piccola parte della produzione da parte dei testicoli è indipendente dalle gonadotropine, come dimostrato dalla presenza di epitestosterone nelle urine anche in soggetti sottoposti a terapia ormonale sostitutiva.
Esperimenti hanno dimostrato che l’azione inibente a livello ipotalamico è testosterone dipendente e non necessita dell’aromatizzazione anche se gli estrogeni hanno comunque un’azione inibente (in soggetti eugonadici trattati con testosterone e inibitori dell’aromatasi si è notata una diminuzione del gnrh, lh e fsh) mentre l’inibizione a livello ipofisario è prevalentemente determinata dagli estrogeni (soggetti con ipogonadismo ipogonadotropo trattati con gnrh, testosterone e inibitori dell’aromatasi hanno mantenuto livelli normali di lh e fsh, e cio ha dimostrato che in presenza di ghrn e testosterone ma non di estrogeni, le gonadotropine vengono secrete ugualmente).
Anche il dht ha azione inibente, difatti i soggetti con deficit congenito di 5 alfa reduttasi hanno livelli più elevati di gonadotropine, e allo stesso modo soggetti trattati con finasteride/dutasteride (inibitori rispettivamente della isoforma 2 della 5ar, e di entrambe le isoforme nel caso della dutasteride) hanno un aumento medio del 15% del testosterone e dell’estradiolo.
La produzione surrenalica è indipendente da tale meccanismo, essendo in parte sotto il controllo dell’ACTH e produce piccole quantità di testosterone, ma quantità relative maggiori di altri steroidi secondari, tra i quali il dhea, il dhea solfato e l’androstenedione.
Una volta prodotti, gli steroidi viaggiano nel circolo ematico in forma libera (1-2% del totale), e in forma legata, alle Shbg (sex hormone binding globulin) e all’albumina.
I livelli di shbg sono regolati da vari fattori, tra i quali l’insulina che ne diminuisce la concentrazione e gli steroidi: gli androgeni abbassano le shbg, mentre gli estrogeni le aumentano.
Questi due effetti portano a una regolazione a feedback: un aumento degli androgeni provoca un abbassamento delle shbg e un aumento del testosterone libero, che aromatizza più facilmente e provoca un feedback negativo a livello ipotalamico, il che porta a una diminuzione dell’lh e quindi del testosterone e degli estrogeni. Assumendo testosterone in maniera esogena, questo feedback viene meno, in quanto i livelli di testosterone sono regolati dall’assunzione esogena e quindi anche quelli delle shbg.
Modifiche strutturali e variazioni funzionali
A partire dai primi dagli anni ’30 del XX secolo iniziarono a essere prodotti i primi steroidi in laboratorio, con al primo posto il testosterone nel 1935.
Ma a partire dagli anni ’50 furono sintetizzate la maggior parte delle molecole, con l’apice della sperimentazione negli anni ’60, con uno stop alla sperimentazione di nuove molecole negli anni 70 (tant’è che quasi tutti i designer steroid ritornati alla ribalta nei primi anni 2000 erano molecole inventate 40 anni prima, mai entrate in commercio per l’inutilità dal punto di vista farmacologico).
Come già detto, la struttura di base è il ciclopentanperidrofenantrene, una molecola a 17 atomi di carbonio formata da 3 esani e un pentano.
Le varie sostituzioni nelle posizioni numerate della molecola vanno a differenziare i diversi steroidi.
Tutti gli steroidi anabolizzanti mai prodotti hanno la struttura di base dei 3 capostipiti:
- testosterone,
- diidrotestosterone,
- nandrolone (19-nortestosterone).
Ad esempio un tipo di nomenclatura per il testosterone (molecola nella seconda immagine) è Androst-4-en-17β-ol-3-one.
La parola androsten definisce la struttura di base del testosterone e dei suoi derivati, 4-en indica il doppio legame in posizione 4, 17β-ol indica un gruppo alcolico in posizione 17 beta (alfa e beta indicano la posizione dell’atomo rispetto al piano della molecola, noi vediamo le molecole in due dimensioni sui libri, ma sono tridimensionali), mentre 3-one indica un gruppo chetonico in posizione 3.
Ogni singola modificazione della struttura varierà gli effetti biologici.
Vediamone alcune nel dettaglio:
metilazione in 17 alfa:
forse la modifica più nota, che rende gli steroidi resistenti alla digestione, in particolare all’effetto di primo passaggio nel fegato, che riduce la biodisponibilità orale degli steroidi non metilati a un 5-10%. Responsabile di gran parte della tossicità degli steroidi orali. Inoltre tale modifica stabilizza l’OH in posizione 17, diminuisce l’affinità per le shbg e in alcuni casi va a modificare l’affinità recettoriale della molecola.esterificazione in posizione 17beta: questa modifica serve ad aumentare l’emivita degli steroidi iniettabili. A seconda del numero di atomi di carbonio della catena laterale, e la forma di questa catena l’emivita varia tra le 48 ore dell’estere acetato ai 15 giorni circa dell’estere undecilato del boldenone.
5 alfa riduzione: mancanza del doppio legame in posizione 4,
il capostipite di questi steroidi è il diidrotestosterone (DHT). La 5 alfa riduzione provoca modificazioni fisiologiche della molecola, il dht a differenza del testosterone non può essere convertito a estradiolo o ad altri estrogeni, la sua produzione a partire dal testosterone è irreversibile, l’affinità per il recettore AR aumenta, ma ne è velocizzato anche il catabolismo rendendolo probabilmente meno importante ai fini ipertrofici rispetto al testosterone stesso. Il Dht ha funzioni anche ad altri livelli, essendo la 5 alfa reduttasi presente anche a livello cerebrale, nonché a livello dei bulbi piliferi, dove il dht è responsabile della caduta dei capelli nelle persone affette da alopecia androgenetica. Gli steroidi 5 alfa ridotti condividono alcune di queste caratteristiche, come ad esempio l’impossibilità ad aromatizzare, il più forte legame al recettore AR.
doppio legame in posizione 4:
questo doppio legame va incontro a aromatizzazione (trasformazione dell’anello a 6 atomi in un benzene, con 3 doppi legami, tipico degli estrogeni), le molecole prive di questo legame non possono aromatizzare, in presenza del doppio legame la maggior parte delle molecole aromatizza, una eccezione è il trenbolone, a causa dei suoi 3 doppi legami in 4,9,11.metilazioni in altre posizioni, aumentano lievemente la biodisponibilità, alterano la funzionalità dei gruppi vicini, possono diminuire o aumentare l’aromatizzazione, il legame alle shbg (sex hormone binding globulin), il legame recettoriale etc.
I parametri da valutare nelle sostanze dopanti usate nello sport
Nella scelta delle molecole utilizzate nello sport, diverse sono le caratteristiche da valutare, sia nella singola molecola che nelle associazioni, nella fisiologia maschile e femminile che spinge a utilizzo di molecole diverse, nonché le risposte individuali alle molecole.
1) Rapporto anatolico/androgenico
Uno dei principali fattori che viene preso in esame quando si parla di steroidi è il rapporto anabolico:androgenico. Questo rapporto inventato nel 1950 è il metodo di studio effettuato in laboratorio più efficace per valutare questi effetti fisiologici delle molecole, studiando l’effetto sui topi da laboratorio: per misurare l’effetto anabolico si valuta l’ipertrofia del muscolo elevatore dell’ano, mentre per l’effetto androgenico si valuta l’effetto ipertrofico sulla ghiandola prostatica e le vescicole seminali. Critiche a questo sistema di misura riguardano la concentrazione dei recettori AR in suddetti tessuti, mediamente più elevati del resto dei tessuti. Inoltre a livello sportivo non sempre un maggiore valore anabolico si riflette in un aumento dell’attività biologica della molecola.
Lo standard è il testosterone per i composti iniettabili, il 17-alfametil testosterone per i composti orali e il nandrolone che viene usato in alcuni casi come standard per gli steroidi 19nor. Tutti e tre vengono indicati con valore 100:100 come standard.
Quasi tutti gli altri steroidi utilizzati nello sport hanno rapporti più favorevoli sull’ipertrofia muscolare, con casi limite di alcuni sarm come il RAD-140, il cui effetto anabolico è 90 volte superiore all’effetto androgeno (da alcuni esperimenti risulta persino protettivo nei confronti degli effetti androgeni sulla prostata, con diminuzione del peso della prostata dei topi del 60%). Si pensa che la dissociazione anabolico-androgenica possa essere prodotta da alterazioni conformazionali del recettore AR una volta legata la molecola, il che fa si che si leghi in maniera differente ai suoi cofattori e ciò modifichi la trascrizione genica rispetto allo standard del testosterone.
Inoltre nei valori assoluti di anabolismo e androgenismo concorrono i metaboliti degli ormoni: una delle spiegazioni della minor androgenicità del nandrolone rispetto al testosterone è che quest’ultimo dopo la 5 alfa riduzione viene ridotto a dhn, uno steroide poco androgeno.
2) Affinità recettoriale
Altro fattore molto importante è l’affinità recettoriale, gli steroidi anabolizzanti sono molecole lipidiche, quindi riescono ad attraversare le membrane biologiche senza difficoltà, e a livello citosolico si legano ai recettori che vengono poi internalizzati nel nucleo e vanno ad amplificare la trascrizione genica sotto il loro controllo, questa è la risposta lenta degli steroidi, mentre esiste una risposta veloce, che inizia già a poche ore di distanza probabilmente legata a modificazioni degli equilibri idroelettrolitici, o interazioni con altre molecole già presenti nella cellula, ma per ora sono solo ipotesi.
Il principale recettore coinvolto nella risposta è il recettore AR: questo recettore lega le molecole steroidee nel citosol e si lega a dei cofattori, traslocando nel nucleo e attivando la trascrizione genica. Diversi fattori incidono sull’espressione del recettore AR, uno dei più importanti sono gli estrogeni, in particolare l’estradiolo, anche se non è chiaro se essi inducano la trascrizione o ne diminuiscano la demolizione. Un altro composto noto per aumentare il numero di recettori AR è la carnitina, in particolare la forma carnitina tartrato ha dimostrato tale proprietà al dosaggio di 2g die.
Gli steroidi anabolizzanti avendo similarità strutturali con gli altri steroidi interagiscono anche con i recettori GR, ER e PR, in maniera dipendente dalla molecola, il che porta a effetti diversi e in taluni casi anche opposti, basti pensare agli steroidi che attivano il recettore ER in maniera diretta senza bisogno dell’aromatizzazione come l’ossimetolone, e invece i dht derivati che come il dht hanno un minimo di attività antagonista su questo tipo di recettori.
Anche parte della azione anabolica della molecola è attuata tramite questi recettori, e su questa base si differenziano storicamente due classi di anabolizzanti, quelli di classe 1 o AR, che basano la maggior parte della loro attività sul legame al recettore AR, e quelli di classe 2 o non AR, che agiscono prevalentemente su altri recettori. A queste due classi di solito si tende ad aggiungere una classe di composti cosiddetti ad affinità mista, avendo azione su diversi recettori in maniera più o meno bilanciata.
3) Attività estrogenica
Le modifiche strutturali vanno anche a modificare l’aromatizzazione della molecola, la 5 alfa riduzione è la principale modifica che va ad alterare l’aromatizzazione, in quanto i composti 5 alfa ridotti sono teoricamente immuni all’aromatizzazione. Sempre sull’aromatizzazione agiscono anche i gruppi sostituenti sulla molecola vicini al doppio legame in posizione 4, generalmente diminuendo l’aromatizzazione. Anche il gruppo metilico in posizione 17 diminuisce l’aromatizzazione, producendo però un estrogeno più potente, il 17 alfa metil estradiolo.
Per alcuni steroidi come l’ossimetolone l’attività estrogenica dipende dal legame col recettore ER piuttosto che da un’aromatizzazione, per questo con tale farmaco sono inefficaci gli inibitori dell’aromatasi e vengono utilizzati nella pratica i SERM (modulatori selettivi del recettore degli estrogeni).
4) Attività progestinica
Allo stesso modo determinate caratteristiche della molecola vanno ad aumentare l’affinità per i recettori PR e l’attività intrinseca della molecola. Su questo fattore c’è da dire che sono pochissimi gli steroidi comuni che hanno attività progestinica marcata, e più che altro è dovuta all’elevata concentrazione ematica: uno dei più noti e forti progestinici è il trenbolone, che se confrontato col progesterone ha una attività pari al 35% di quest’ultimo, quindi minore, ma ovviamente quando somministrato in maniera esogena è presente in concentrazioni diversi ordini di grandezza maggiori rispetto al progesterone. L’attività progestinica dipende prevalentemente dalla mancanza del gruppo metilico in posizione 19, difatti gli aas derivanti dal nandrolone sono generalmente chiamati 19nor per tale motivo.
5) Attività sulle SHBG
Un ulteriore effetto è sulle shbg, ci sono determinate modifiche alla struttura che vanno a diminuire l’affinità per le shbg, ad esempio la metilazione in 17 e la metilazione in 2, altri steroidi tendono a diminuire la concentrazione ematica di Shbg, con meccanismo non noto, altri ancora invece hanno una elevata affinità per le Shbg e per questo motivo vengono co-somministrati per poter permettere alle altre molecole di essere legate in minor quantità.
6) Esterificazione
Una modifica importante è l’esterificazione in posizione 17 beta, che va ad aumentare l’emivita del prodotto. Gli esteri utilizzati sono spesso degli acidi carbossilici, a partire dall’acetato per arrivare all’undecanoato, e ad ogni atomo di carbonio in più aumenta l’emivita, partendo da circa 36 ore dell’estere acetato ai circa 15 giorni dell’estere undecanoato. Il peso dell’estere andrà sottratto dal peso totale della molecola, il che vuol dire che ad esempio su 100mg di testosterone enantato, 27mg sono di estere e 73mg di testosterone. Ciò non avviene per i composti base non esterificati, e per gli steroidi orali, anch’essi non esterificati.