Elenco sostanze dopanti e Farmacologia

Elenco Sostanze Dopanti : quali legali e quali no? Vediamo come sono classificate le diverse Sostanze Dopanti secondo la Farmacologia.

INTRODUZIONE: CENNI STORICI sulla farmacologia

La storia della farmacologia nello sport si potrebbe far risalire già alle prime olimpiadi dell’epoca moderna, vista l’invenzione di un gran numero di farmaci dopanti già alla fine del XIX secolo. Le anfetamine come sostanze furono sintetizzate a partire dal XIX secolo, noto è l’uso che ne è stato fatto dai ciclisti, col nome commerciale di simpamina.

Per quanto riguarda gli steroidi, aneddoticamente si narra di come il testosterone in sospensione acquosa venisse somministrato ai soldati nazisti per aumentarne le capacità. I primi divieti nello sport furono introdotti negli anni ’20, anche se in tale epoca i test non venivano effettuati, la decisione di implementare i test antidoping nello sport avvenne nel 1960, a seguito di casi di sportivi deceduti in competizioni ufficiali. Già allora esistevano svariati farmaci, ma l’elenco è sempre in aggiornamento con nuovi farmaci e classi di farmaci. Attualmente la lista viene stilata dalla WADA, con aggiornamenti annuali. Ogni sport ha poi regolamenti interni e in alcuni casi nazioni che vanno ad aggiungersi alla lista, ad esempio il divieto nel’uso di alcool esclusivamente in competizione e in determinati sport come gli sport di guida. In quest’articolo vedremo la classificazione farmacologica generale delle sostanze dopanti, con il meccanismo d’azione di tali classi.

CLASSIFICAZIONE GENERALE sostanze dopanti

Le sostanze e le pratiche vengono suddivise con lettere e numeri, la lettera indica il gruppo generale (S sono le sostanze, M le pratiche non permesse, P le sostanze non permesse in determinati sport), il numero indica le sottoclassi, che generalmente indicano una classe farmacologica specifica.

Elenco Sostanze Dopanti

Esiste quindi un Elenco Sostanze Dopanti che ne cataloga il tipo e gli usi.

Partendo dalle Sostanze Dopanti in classe S troviamo:

S0 : Sostanza Dopante Ormone della Crescita

Tra le Sostanze Dopantu S0 vengono inclusi gli Ormoni della Crescita. I FArmaci e le sostanze in classe S0 sono ancora in fase di sperimentazione o escluse da ulteriori sperimentazioni, sostanze rimosse dal commercio in tutto il mondo, sostanze per le quali non vi sia indicazione ad uso terapeutico sugli esseri umani. In questa classe rientrano numerosi farmaci con differenti meccanismi d’azione, ad esempio negli ultimi anni ne sono stati prodotti diversi di farmaci mai entrati in commercio in quanto gravati da effetti collaterali gravi, o senza reali indicazioni terapeutiche, come ad esempio l’mk677 (un farmaco che stimola il rilascio endogeno di ormone della crescita).

S1 : Steroidi Anabolizzanti

Nelle Sostanze Dopanti S1 si includono gli steroidi anabolizzanti, suddivisi in due classi se endogeni somministrati in maniera esogena, o se steroidi non prodotti dal corpo umano e quindi esclusivamente esogeni.Il capostipite di questa classe è il testosterone, l’ormone androgeno principale nell’uomo.

Il testosterone è un ormone steroideo, il nucleo centrale della molecola è il ciclopentanperidrofenantrene, formato da 4 anelli legati tra loro, la cui fonte principale nel corpo umano è il colesterolo.

Quest’ultimo viene assorbito dalle cellule di Leydig e in minor percentuale dalle cellule della zona reticolata della corteccia surrenale e dietro stimolazione da parte dell’ormone ipofisario LH, che aumenta la trascrizione genica del primo enzima nel metabolismo degli steroidi, viene trasformato negli ormoni androgeni, di cui il testosterone è il principale, insieme al suo derivato diidrotestosterone (dht).

Dalla struttura base del testosterone e del dht sono stati sintetizzati la maggior parte degli ormoni anabolizzanti utilizzati nello sport, con modificazioni più o meno semplici della molecola, più aggiunte di catene laterali per aumentarne l’emivita della molecola.

Gli steroidi anabolizzanti sono una delle prime classi di farmaci utilizzate nello sport, già negli anni ’50 fu sintetizzato il metandrostenolone ( dianabol ) negli Stati Uniti, come risposta all’uso di steroidi da parte dell’unione sovietica.

Gli steroidi agiscono con vari meccanismi, di cui alcuni immediati e quindi non legati a trascrizione e traduzione genica, e altri più lenti tramite appunto modificazioni della trascrizione genica e degli equilibri intracellulari di determinate molecole.

Tra i meccanismi implicati nella risposta non genomica si ipotizzano meccanismi recettoriali legati ai recettori di membrana accoppiati a proteine G, che implica la fosforilazione di proteine intracellulari già esistenti e quindi un meccanismo rapido.

Il meccanismo d’azione studiato per primo è invece quello più lento, tramite il legame recettoriale al recettore AR.

Gli ormoni steroidei sono dei composti lipofili che quindi riescono ad attraversare la membrana cellulare e si legano ai recettori presenti nel citosol, che poi traslocano all’interno del nucleo e attivano la trascrizione genica.

Gli effetti degli steroidi anabolizzanti non sono mediati esclusivamente dal legame recettoriale al recettore AR, ma anche ad altri recettori steroidei, tra i quali anche il recettore ER degli estrogeni, il recettore per i glucocorticoidi e cosi via. Per tale motivo vengono differenziati in 2 differenti classi, a seconda che l’azione sia mediata principalmente dal recettore AR, o dagli altri recettori.

Una volta traslocato nel nucleo il complesso steroide-recettore attiva la trascrizione genica di determinate proteine, e nel tessuto muscolare viene amplificata la produzione di proteine miofibrillari, actina e miosina, nonché del recettore dell’IGF1.

Questo non è l’unico modo in cui gli steroidi agiscono a livello del tessuto muscolare, altri meccanismi implicati sono la competizione con gli ormoni glucocorticoidi nel legame al loro recettore e i relativi effetti metabolici, l’aumento della concentrazione di creatina (una delle principali fonti energetiche delle cellule, essendo la sostanza che fornisce l’energia per riformare il legame fosforico tra ADP e fosfato per riformare ATP) probabilmente responsabile degli aumenti di forza in acuto.

Ulteriori classificazioni e meccanismi degli ormoni steroidei verranno approfonditi in articoli successivi.

Sempre nella classe S1 c’è una sottoclasse S1.2, nella quale vengono incluse sostanze con effetti anabolizzanti, ma che non sono molecolarmente affini agli steroidi.

Tra queste figura il clenbuterolo, un agonista dei recettori beta 2 adrenergici, farmaco approvato per il trattamento dell’asma, della broncopneumopatia cronica ostruttiva, sostituito nella clinica da farmaci più recenti e maneggevoli.

Altre sostanze di questa classe sono i SARM (selective androgen receptor modulator), farmaci ancora in fase sperimentale, senza ancora una indicazione terapeutica specifica. L’acronimo SARM fa riferimento alla selettività (non assoluta) di azione sui recettori AR muscolari e ossei (e per alcune molecole di questa classe sui recettori AR adiposi), isolando gli effetti anabolici da quelli androgenici e quindi favorendo gli effetti “positivi” e diminuendo quelli negativi.

S2 : Ormoni Peptidici

Nelle Sostanze Dopanti Classe S2 troviamo gli ormoni peptidici, che quindi condividono la struttura biochimica ma hanno effetti completamente diversi tra loro; e fanno parte anche eventuali agonisti dei recettori di questi peptidi, quindi con struttura non peptidica.

Tra questi peptidi i principali in uso nello sport nelle varie epoche sono state le diverse forme di Eritropoietina.

L’EPO è una proteina prodotta al 90% dai reni, la cui produzione è finemente regolata dalla concentrazione di ossigeno ematica: nel rene sia a livello corticale, attorno ai tubuli renali, sia nella parte più esterna della midollare sono presenti delle cellule che agiscono da sensori per la concentrazione di ossigeno a livello cellulare. In queste zone vi è il maggior consumo di ossigeno, e il flusso ematico è continuo e regolare. Le cellule interstiziali “misurano” la quantità di ossigeno qui presente e secernono fattori quali l’HIF-1 che a loro volta vanno ad attivare la trascrizione genica di varie proteine tra le quali l’EPO. L’EPO a sua volta nel giro di poche ore/giorni va a stimolare la formazione di pro-eritroblasti nel midollo, e quindi di nuove cellule ematiche, a partire dalle cellule staminali emopoietiche.

Negli sportivi tale aumento dei globuli rossi porta ad aumentata capacità di trasporto dell’ossigeno. Negli anni vi sono stati esperimenti sul simulare l’uso di EPO: già dagli anni ’70 si conoscevano gli effetti dell’allenamento ad alta quota, con le relative modificazioni fisiologiche, e un ulteriore sviluppo è l’utilizzo di camere ipobariche. Per questo motivo oltre l’utilizzo di EPO, in determinati sport quali il ciclismo è stato imposto un limite % all’ematocrito.

Tra gli altri peptidi uno dei più famosi è l’ormone della crescita: tale ormone è in uso tra gli sportivi da ormai 30 anni. I primi farmaci erano estratti dalle ipofisi, procedura vietata nel giro di poco tempo visti i rischi, soprattutto per quanto riguarda la variante della malattia di Creutzfeldt Jakob, anche nota come morbo della mucca pazza.

L’Ormone della Crescita GH

Successivamente sono entrati in commercio i primi GH su base ricombinante.

L’Ormone della Crescita GH è una proteina prodotta in varie isoforme dall’ipofisi, di cui quella sintetizzata come farmaco è la forma a 191 amminoacidi. Il GH promuove l’accrescimento di gran parte dei tessuti del corpo, sia tramite ipertrofia che iperplasia, tramite aumento dell’uptake dei nutrienti e della sintesi proteica, diminuzione del catabolismo proteico, modifica gli equilibri metabolici con maggiore utilizzo delle riserve adipose e risparmio del glucosio, con aumento della performance nello sportivo.

Gran parte degli effetti sono mediati dall’IGF1, ormone prodotto quando i livelli di insulina sono elevati, difatti esperimenti in laboratorio hanno dimostrato che in caso di rimozione del pancreas, gran parte degli effetti del GH vengono meno.

S3 : Beta 2 Adrenergici

La classe S3 contiene gli agonisti Beta 2 adrenergici. Questi farmaci sono stati sviluppati per il trattamento dell’asma e della BPCO, la loro selettività beta 2 li rende farmaci idonei a queste patologie, con una minima attività sul cuore.

I recettori adrenergici sono distribuiti in maniera non uniforme nei vari tessuti, a livello cardiaco sono più presenti i recettori Beta 1, mentre i Beta 2 sono poco espressi, ma non completamente assenti, quindi tali farmaci hanno comunque un effetto cronotropo e inotropo positivo sul cuore.

Il recettore bersaglio è il recettore Beta 2, gli effetti principali dell’attivazione di tale recettore sono la broncodilatazione (l’effetto per i quali sono utilizzati in medicina) che ovviamente favorisce le prestazioni aerobiche, e per tale motivo sono stati utilizzati dagli atleti come i ciclisti, un aumento della lipolisi, aumento della forza di contrazione e vasodilatazione nei tessuti muscolari, un anabolismo nei muscoli per quanto riguarda il clenbuterolo (anche se tale effetto è solo teorico, studiato nei topi a dosaggi molto più elevati di quelli normalmente utilizzati nell’essere umano), stimolazione della glicolisi e della gluconeogenesi, più una serie di effetti sugli altri tessuti che non vengono riportati in quanto poco attinenti con lo sport.

S4 : Sostanze Dopanti per la modulazione e metabolizzazione degli Ormoni

Nella categoria delle Sostanze Dopanti S4 sono inseriti diversi farmaci in diverse sottoclassi. Il punto in comune è che essi vanno a modulare la produzione e la metabolizzazione endogena di ormoni.

Nella prima sottoclasse sono presenti gli inibitori dell’aromatasi:

l’aromatasi è un enzima presente nel corpo in vari tessuti, tra cui principalmente l’ovaio, il fegato e il tessuto adiposo, e che è responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni, con produzione di estrogeni più o meno forti a partire dagli androgeni endogeni o esogeni. Sono stati inventati per il trattamento del carcinoma mammario ER+.

I farmaci di questa classe vanno ad antagonizzare questi enzimi in vari modi. Ci sono gli inibitori suicidi, che una volta legati all’enzima lo disattivano in maniera permanente e quindi hanno un effetto che perdura fino al momento nel quale si produce una nuova molecola di enzima. Tra queste molecole di enzima figura l’exemestane come farmaco e più in generale gli inibitori dell’aromatasi con struttura steroidea; poi ci sono gli inibitori competitivi che si legano o allo stesso sito di legame dell’ormone androgeno, andando a competere per il legame, o ad un altro sito di legame andando a diminuire l’affinità dell’enzima nei confronti degli androgeni.

A livello sportivo non hanno una reale utilità se considerati a sé stanti, sono dei farmaci accessori all’utilizzo degli steroidi in quanto evitano l’eccessiva aromatizzazione.

Menzione speciale in questo gruppo è per l’aminoglutetimide, un inibitore che a bassi dosaggi inibisce l’aromatasi, ad alti dosaggi inibisce la conversione del colesterolo in pregnenolone, e quindi la produzione di tutti gli ormoni steroidei.

Nella seconda e terza sottoclasse sono inclusi i SERM (selective estrogen receptor modulator), molecole che legandosi ai recettori ER hanno una azione agonista in determinati tessuti e antagonista in altri. Il più famoso di questa classe è senz’altro il Tamoxifene (nolvadex), farmaco di punta nel trattamento del carcinoma mammario ER+ nelle donne in età fertile. A livello sportivo il loro uso è simile a quello degli inibitori dell’aromatasi, essendo utilizzati per tenere a freno l’effetto degli estrogeni, e per antagonizzare l’azione degli estrogeni a livello ipotalamico e ipofisario, dando uno stimolo a queste ghiandole a produrre gnrh e lh e fsh dopo l’utilizzo di steroidi anabolizzanti.

S5 : Diuretici come Sostanze Dopanti

Negli S5 rientrano i diuretici e gli agenti mascheranti. Non sono farmaci utili allo sportivo a livello di performance, ma sono utilizzati come sostanze per risultare negativi ai test antidoping. I diuretici diluiscono le urine in modo che le sostanze assunte calino a livelli permessi, o a livelli indosabili in certi casi; farmaci come il probenecid andando a bloccare il riassorbimento di anioni a livello tubulare renale velocizzano l’espulsione di determinati prodotti permettendo l’assorbimento di altri.

Le Sostanze Dopanti da S6 in poi sono farmaci vietati solo durante la competizione, e non al di fuori

S6 : gli Stimolanti

Nella classe dell’Elenco Sostanze Dopanti S6 rientrano gli stimolanti in genere. È una categoria con farmaci con diversi meccanismi d’azione, ci sono gli anfetamino simili, che per lo più aumentano il rilascio di adrenalina e noradrenalina nel corpo, gli inibitori del reuptake della dopamina come il modafinil e la cocaina, i MAO-i (inibitori delle monoammino ossidasi) come la selegilina.

S7 : Narcotici

Tra le Sostanze Dopanti di classe S7 fanno parte di questa classe i farmaci narcotici derivati della morfina. Questi farmaci agendo tramite i diversi recettori oppioidi presenti sia a livello centrale che periferico vanno a diminuire la sensazione di fatica e di dolore, prevalentemente tramite i recettori μ1 sovraspinali, k e δ spinali.

S8 : cannabinoidi Naturali e artificiali

Anche i Cannabinoidi Naturali o Artificiali sono tra le Sostanze Dopanti e li ritroviamo al livello classe S8.

S9 : Sostanze Dopanti Glucocorticoidi

Fanno parte di questa categoria Sostanze Dopanti S9 i glucocorticoidi, vietati in qualsiasi metodologia di somministrazione durante le competizioni, sia iniettabili che orali.

A queste categorie si vanno ad aggiungere sia le categorie M1-M3 che riguardano le metodologie di manipolazione del sangue e manipolazione genica vietate, sia le categorie P1 e P2 che riguardano sostanze vietate nei singoli sport come su detto, ad esempio alcool nelle gare automobilistiche, e i beta bloccanti in svariati sport.