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Melanoma: Nessuno Dovrebbe Morire con questo male

Benessere

Melanoma: Elevata accuratezza diagnostica e non invasività sono i vantaggi dell’approccio dermoscopico a una patologia che pur visibile dal primo insorgere manca di terapie adeguate nello stadio avanzato. L’escissione chirurgica non demolitiva del tumore primario costituisce il trattamento di elezione. Mentre dissezione elettiva dei linfonodi e biopsia del linfonodo sentinella rimangono temi controversi, è allo studio l’adozione di farmaci immunostimolanti, terapie geniche e vaccinoterapie.

Melanoma e la cooperazione dei medici

È il provocatorio ma appassionante convincimento di Bernard Ackerman, illustre dermatopatologo americano. L’affermazione deriva dal fatto che, pur rappresentando uno dei tumori a più elevata malignità, il melanoma cutaneo è l’unico tra questi a essere visibile sin dalle primissime fasi evolutive, cioè, quando l’asportazione precoce consentirebbe una percentuale di sopravvivenza da melanoma con guarigione vicina alla totalità.

L’incidenza della patologia è notevolmente aumentata negli ultimi decenni, più di quella di qualsiasi altro tipo di tumore maligno. Nella maggior parte dei paesi industrializzati, il melanoma è senza dubbio un problema emergente nell’ambito dell’assistenza sanitaria e, secondo recenti stime, i nuovi casi di melanoma diagnosticati nello scorso anno ammontano a circa 53.500.

La gestione ottimale dei pazienti affetti dalla malattia richiede un approccio multidisciplinare in cui i medici di medicina generale, i dermatologi e molti altri operatori sanitari dovrebbero cooperare tra loro. Curiosamente, a fronte di un aumento del tasso d’incidenza, solo il 25% circa di tutti i melanomi sono diagnosticati da un sanitario.

Questi dati sottolineano la necessità di accrescere l’attenzione dei medici nei confronti dell’esame delle lesioni pigmentate cutanee oltre che l’educazione pubblica alla prevenzione e alla diagnosi precoce del melanoma. Rimuovere o minimizzare l’effetto delle condizioni favorenti l’insorgenza vuole dire ridurre il rischio; individuare precocemente la neoplasia e i suoi “precursori” consente di prevenire le disastrose conseguenze della malattia metastatica.

I Precursori del Melanoma

Il melanoma cutaneo si sviluppa in seguito alla trasformazione maligna dei melanociti cutanei. Questo significa che questa neoplasia può insorgere sia dove i melanociti sono normalmente localizzati (vale a dire nello strato basale dell’epidermide), sia nell’ambito di un nevo preesistente. Non è semplice, tuttavia, calcolare la percentuale di melanomi che si sviluppano nel contesto di un nevo preesistente; ciò principalmente a causa del fatto che il melanoma tende a distruggere progressivamente il nevo preesistente, fino alla sua progressiva scomparsa.

Si stima, invece, che la maggior parte dei melanomi si sviluppino “de novo”, in altre parole, su cute normale, e l’elevata prevalenza di nevi melanocitici nella popolazione generale, paragonata alla bassa prevalenza di melanoma, è la riprova del fatto che la trasformazione maligna di un nevo è un evento eccezionale. L’attenzione posta in passato nei confronti di ipotetici fattori di rischio per lo sviluppo di un melanoma nel contesto di un nevo preesistente, vale a dire nevi localizzati in sedi particolari (acrali, genitali) e i traumi cronici intermittenti, è diminuita notevolmente negli ultimi anni.

Le uniche lesioni che sicuramente possono fungere da precursori del melanoma sono i nevi melanocitici congeniti giganti (dimensioni maggiori di 20 cm), i quali presentano un rischio di trasformazione maligna pari al 10% dei casi. Anche i nevi melanocitici congeniti di medie dimensioni (tra 1,5 e 20 cm) sono possibili precursori, ma in una percentuale notevolmente inferiore, mentre i nevi congeniti piccoli (dimensioni inferiori a 1,5 cm) presentano una probabilità di trasformazione maligna del tutto sovrapponibile a quella dei nevi melanocitici acquisiti. Nel 1978 Clark e collaboratori descrissero e svilupparono il concetto di nevo displastico, inteso quale marcatore o condizione premonitrice di rischio per melanoma, ma inteso anche quale precursore potenziale diretto da cui il melanoma avrebbe potuto svilupparsi.

Le osservazioni iniziali di Clark riguardavano le caratteristiche cliniche e istopatologiche dei nevi in pazienti con due o più parenti di I grado affetti da melanoma, che presentavano cioè la cosiddetta “sindrome del nevo displastico”, caratterizzata clinicamente dalla presenza di un elevato numero di nevi, alcuni dei quali di più grandi dimensioni e con irregolarità di forma e colore. Successivamente, tale sindrome è stata descritta anche in pazienti che non presentavano familiarità per melanoma.

La sindrome del nevo displastico

La sindrome del nevo displastico, o Nevo di Clark, è un disordine ereditario a trasmissione autosomica dominante, in cui il rischio di sviluppare un melanoma nel corso della vita sembrerebbe avvicinarsi al 100%. È conosciuta tuttavia anche una forma sporadica di tale disordine di ben più comune riscontro. Sebbene a tutt’oggi manchi una definizione diagnostica standardizzata e riproducibile, dal punto di vista clinico il nevo displastico presenta aspetti qualitativamente simili al melanoma, ma quantitativamente non così estremi, mentre dal punto di vista istologico mostra atipie architetturali, citologiche e stromali, che lo pongono in una posizione intermedia, almeno da un punto di vista morfologico, tra il melanoma e il cosiddetto nevo comune.

Vi è, tuttavia, ancora notevole disaccordo sui criteri clinici e istopatologici che identifichino questa neoplasia melanocitaria come una precisa entità morfologica distinta dal melanoma e dal nevo comune. È stato, infatti, evidenziato che un nevo con aspetti clinici di displasia non è sempre istopatologicamente displastico, e viceversa.

Di conseguenza, se è vero che l’esistenza stessa del nevo displastico, quale entità clinico-istologica distinta, è ancora messa in dubbio, è ancor più vero che sia difficile definire la gestione più opportuna di queste lesioni. A giudicare dai dati epidemiologici, appare più logico pensare al nevo displastico come a un premonitore del melanoma più che a un suo precursore diretto. Di conseguenza, i pazienti affetti dalla sindrome del nevo displastico necessitano di controlli clinici periodici da parte del medico in quanto soggetti a un maggiore rischio di sviluppare un melanoma.

Tipi di melanoma e aspetti clinici

Sono state identificate le seguenti tipologie di melanoma:

  1. lentigo maligna melanoma,
  2. melanoma a diffusione superficiale,
  3. melanoma nodulare,
  4. melanoma acro-lentigginoso,
  5. muco-lentigginoso.

Una menzione speciale spetta al melanoma amelanotico, che pur non essendo un’entità istopatologica distinta, presenta aspetti clinici quanto mai difficili per la sua corretta interpretazione diagnostica, che lo pongono perciò in una posizione particolare rispetto alle succitate tipologie classiche. A eccezione del melanoma nodulare, l’evoluzione della neoplasia è in genere bifasica: la proliferazione tumorale inizia a livello della giunzione dermoepidermica (fase di crescita orizzontale).

Ciò corrisponde, dal punto di vista istologico, a un melanoma interamente intraepidermico (in situ) o a un melanoma microinvasivo. Se non trattato chirurgicamente, il melanoma si accresce progressivamente e si approfondisce, associandosi alla capacità di metastatizzare (fase di crescita verticale). Nel melanoma nodulare, invece, la crescita è ab inizio esclusivamente verticale e rapidamente progressiva.

La lentigo maligna melanoma

La lentigo maligna melanoma rappresenta circa il 5% dei melanomi. Insorge su cute danneggiata dal sole; le aree più colpite sono quindi quelle fotoesposte, come il volto e il collo. La lentigo maligna (lentigo di Hutchinson), che corrisponde alla fase intraepidermica (in situ) di una lentigo maligna melanoma, si presenta clinicamente come una macula irregolarmente pigmentata, non palpabile, con tendenza all’accrescimento progressivo nel corso degli anni.

Per ragioni sconosciute, la fase di crescita orizzontale di questo tipo di melanoma è solitamente abbastanza lunga, perciò, in molti casi, il tumore è asportato in una fase di crescita che favorisce una prognosi eccellente. Se invece l’asportazione avviene in fase di crescita verticale, la prognosi è paragonabile a quella degli altri tipi di melanoma.

La diagnosi differenziale clinica della lentigo maligna include la lentigo solare, la cheratosi seborroica, la cheratosi attinica pigmentata e il carcinoma basocellulare. Il melanoma a diffusione superficiale è la varietà più frequente (70% dei casi); negli uomini insorge soprattutto al tronco, mentre nelle donne si manifesta più spesso agli arti inferiori.

Clinicamente si presenta come una chiazza di forma irregolare o come una placca di colorito variabile dal marrone al nero, al bianco al rosso. La diagnosi differenziale include i nevi clinicamente atipici, la cheratosi seborroica e il carcinoma basocellulare.

Il melanoma nodulare

Il melanoma nodulare rappresenta circa il 15% dei melanomi. Si manifesta come una lesione nodulare, intensamente pigmentata, che si accresce rapidamente e può ulcerare. La diagnosi differenziale clinica include il nevo dermico, il nevo di Spitz-Reed, il nevo blu, il carcinoma basocellulare, le neoplasie annessiali cutanee, l’angiocheratoma, il sarcoma nodulare di Kaposi e altre neoplasie vascolari. Il melanoma acro-lentigginoso detto anche melanoma acrale lentigginoso è raro nei caucasici (2-8% dei casi), ma è la varietà di melanoma più frequentemente osservabile nei popoli di razza nera e negli asiatici.

Melanoma Nodulare Immagini

Melanoma Immagini : 4 Immagini di Melanomi Nodulari

Si localizza a livello palmoplantare o ungueale. In sede palmoplantare si presenta clinicamente come una chiazza di colorito variabile dal marrone al nero, mal definita, da differenziare dal nevo acrale, dalle verruche virali, dall’emorragia subcornea e dai tumori cutanei annessiali.

Il melanoma subungueale

Il melanoma subungueale , che alcuni chiamano erroneamente Melanoma Ungueale, si manifesta tipicamente come una banda longitudinale marrone-nerastra, a partenza dalla lamina ungueale. Il coinvolgimento dell’estremità prossimale dell’unghia rappresenta una caratteristica importante per la diagnosi differenziale con l’emorragia subungueale, e la diffusione del pigmento nella zona periungueale (segno di Hutchinson) è virtualmente diagnostico. La diagnosi differenziale del melanoma subungueale si pone con la melanonichia longitudinale, l’onicomicosi e il nevo subungueale.

Il melanoma muco-lentigginoso

Il melanoma muco-lentigginoso, che insorge sulle superfici mucose, è istopatologicamente simile al melanoma acro-lentigginoso. Le mucose maggiormente interessate sono quella orale e quella ano-genitale, dove la diagnosi differenziale si pone con il nevo blu, il mucocele e alcune neoplasie epiteliali e vascolari.

Il melanoma primitivo extracutaneo

Il melanoma primitivo extracutaneo è descritto a partenza da varie sedi anatomiche viscerali, sebbene gli esempi più frequenti siano rappresentati dal melanoma uveale e dal sarcoma a cellule chiare dei tessuti molli. Naturalmente, in ogni caso di melanoma extracutaneo la possibilità di una localizzazione secondaria a partenza da un melanoma primitivamente cutaneo deve essere attentamente valutata ed esclusa. Bisogna ricordare, infatti, che in circa il 5-15% dei pazienti con melanoma metastatico, il tumore primitivo non viene ritrovato.

Melanoma amelanotico

Questo tipo di melanoma è difficile da diagnosticare clinicamente proprio a causa dell’assenza di pigmentazione. Può apparire come una chiazza piana rossa o come una papula che entra in diagnosi differenziale col nevo di Spitz, l’angioma e altre neoplasie vascolari, i fibromi penduli, il callo, il dermatofibroma, le dermatiti, il carcinoma basocellulare, il morbo di Bowen, il carcinoma squamocellulare, il cheratoacantoma, il granuloma piogenico e altre neoplasie cutanee annessiali.

Utile ai fini della diagnosi del melanoma amelanotico è il dato di una storia di rapido accrescimento della lesione, così come la presenza di prurito o sanguinamento. Tuttavia, poiché anche il cheratoacantoma e il granuloma piogenico sono lesioni caratterizzate da rapida crescita, si può concludere che nessun aspetto clinico preso singolarmente consente la diagnosi preoperatoria di melanoma amelanotico. Il clinico deve perciò tenere a mente la possibilità di un melanoma amelanotico, nel caso si trovi a esaminare un paziente che presenti una lesione nodulare cutanea di recente comparsa.

Diagnosi dermoscopica e analisi di pattern

La dermoscopia, tecnica non invasiva introdotta negli anni Novanta, si è rivelata estremamente affidabile e ha migliorato significativamente l’accuratezza diagnostica nei confronti delle lesioni cutanee pigmentate, consentendo di diagnosticare circa il 20% dei melanomi in più rispetto al solo esame clinico basato sulla regola dell’ABCDE (Asimmetria, Bordi irregolari, Colore variegato, Dimensioni maggiori di 5mm, Evoluzione della lesione con cambiamenti di volume, colore e forma) e di evitare molte asportazioni di nevi benigni non necessarie.

Attraverso l’osservazione della cute mediante un microscopio (dermatoscopia, microscopia cutanea di superficie, microscopia a epiluminescenza), consente al dermatologo di osservare nuovi aspetti morfologici non visibili a occhio nudo. La tecnica consiste nel collocare sulla lesione cutanea un sottile strato di olio da immersione, alcool o anche acqua, allo scopo di rendere trasparente lo strato corneo; poi si osserva la lesione con una lente manuale, un dermatoscopio, uno stereomicroscopio, una telecamera o un sistema digitale di acquisizione d’immagine.

L’ingrandimento ottenibile con tali strumenti varia da 6× a 40× e anche oltre 100×; il dermatoscopio più diffuso ha un ingrandimento di 10×, già sufficiente per un’adeguata valutazione della lesione pigmentata, e oggi esistono alcuni dermatoscopi dotati di luce polarizzata che rendono non più necessario l’utilizzo del mezzo trasparente per eliminare la riflessione dell’epidermide.

Il metodo più conosciuto e affidabile per la diagnosi dermoscopica è l’analisi di pattern, che rappresenta un approccio diagnostico qualitativo, in cui ogni lesione pigmentata cutanea viene valutata considerando, da una parte, gli aspetti architetturali globali (o pattern globale), dall’altra, i singoli criteri discernibili (o aspetti locali).

L’identificazione di un determinato pattern globale consente già una preliminare categorizzazione diagnostica della lesione in esame: in altre parole, il melanoma presenta più spesso un pattern globale polimorfo, ma a volte è necessario analizzare i singoli criteri locali di cui è composto al fine di una corretta diagnosi differenziale.

Per esempio, il pattern reticolare del melanoma è composto da una caratteristica locale predominante, chiamata reticolo pigmentario, che è prominente e irregolare e quindi qualitativamente differente dal sottile e regolare reticolo pigmentario del nevo benigno.

L’analisi di pattern è una metodica sistematica per la diagnosi dermoscopica, che consente la più fine differenziazione tra le varie lesioni pigmentate benigne e maligne della cute. Tuttavia, la sua applicazione pratica comporta diverse difficoltà, in gran parte dovute alla necessità di valutare simultaneamente e soggettivamente un buon numero di criteri e pattern morfologici differenti da un punto di vista qualitativo, richiedendo, per tale motivo, grande esperienza da parte del dermoscopista. Allo scopo di incrementare la riproducibilità della diagnosi e la più ampia diffusione della dermoscopia nella pratica clinica, sono state introdotte negli ultimi anni alcune metodiche alternative semplificate.

A differenza dell’analisi di pattern e del suo approccio qualitativo, questi metodi sono basati su un sistema semiquantitativo di analisi dei criteri morfologici. Alcuni degli algoritmi diagnostici più utilizzati sono: la regola dell’ABCD dermoscopico, il metodo di Menzies e il 7-point checklist.

Questi sistemi determinano, quindi, una semplificazione del procedimento diagnostico pur conservando la capacità, se applicati correttamente, di diagnosticare un elevato numero di melanomi. Seguendo questa linea di ricerca, è stato recentemente elaborato un nuovo metodo, estremamente semplificato, denominato 3-point checklist, che si basa sulla valutazione di soli tre criteri dermoscopici, qui di seguito elencati con la relativa definizione:

  1. Asimmetria: di colore e/o struttura in uno o due assi perpendicolari.
  2. Rete atipica: presenza di reticolo nero, marrone o grigio con maglie irregolari e ispessite.
  3. Strutture blu-biancastre: presenza di aree biancastre similcicatriziali e/o granuli, globuli o aree omogenee di colorito bluastro.

L’obiettivo principale di questo metodo è stabilire se una data lesione pigmentata è benigna o sospetta, sulla base di criteri semplici e riproducibili che possono essere applicati da qualsiasi sanitario senza necessità di specifico training. Infatti, è stato dimostrato che nelle mani di clinici non esperti, l’applicazione di questo sistema consente di diagnosticare più del 96% dei melanomi, percentuale senza dubbio più elevata rispetto a quella ottenibile attraverso l’esame clinico tradizionale.

Questo sistema a 3 punti viene perciò proposto come metodica di screening di primo livello e allo stato attuale è in corso uno studio prospettico per valutarne la fattibilità e l’efficacia nella pratica routinaria. Il vantaggio più grande della dermoscopia consiste nell’incremento della sensibilità preoperatoria nella diagnosi di melanoma. Mentre l’esame clinico consente una corretta diagnosi nel 65-80% dei casi, la percentuale di diagnosi corrette utilizzando la dermoscopia può raggiungere oltre il 90%.

Un ulteriore aumento della sensibilità può essere ottenuto integrando l’esame dermoscopico con la completa valutazione clinica del paziente, come pure valutando il criterio dermoscopico E (Evoluzione). Quest’ultimo può essere ottenuto attraverso la semplice acquisizione digitale di un’immagine della lesione allo scopo di confrontarla con quella ottenuta successivamente, trascorso un certo periodo di tempo dalla precedente valutazione. Questo approccio è di grande importanza nel monitorare i pazienti che presentano un elevato numero di nevi clinicamente atipici (per esempio, come i pazienti affetti dalla sindrome del nevo displastico) la cui simultanea asportazione sarebbe praticamente impossibile.

Caratteristiche istopatologiche

In ambito istopatologico sono principalmente due le sfide più impegnative: la prima, riguarda la diagnosi di melanoma nel caso di un tumore chiaramente maligno ma che non possegga capacità di produzione di melanina; la seconda e più importante, riguarda invece la diagnosi differenziale del melanoma rispetto alle lesioni melanocitiche benigne.

Nel primo caso la diagnosi può essere facilitata mediante l’utilizzo di speciali tecniche istopatologiche, quali l’istochimica, l’immunoistochimica e la microscopia elettronica. Tali metodiche possono invero aiutare a riconoscere correttamente la natura melanocitica di una neoplasia, sebbene questo sia possibile in molti ma non in tutti i casi. La diagnosi differenziale del melanoma dalle altre lesioni melanocitarie benigne della cute può essere a volte ancora più problematica. Tale differenziazione si basa sul riconoscimento di un insieme di criteri istopatologici.

Come si vede nella tabella, la diagnosi istopatologica si basa soprattutto su criteri architetturali piuttosto che su caratteristiche citologiche. Basti pensare che il nevo di Spitz (il melanoma spizoide è una lesione melanocitaria di natura benigna) può spesso presentare atipie citologiche addirittura più marcate di quelle osservabili in un melanoma.

Per questo motivo le tecniche citologiche sono poco utilizzate per la diagnosi microscopica delle neoplasie melanocitiche. Sfortunatamente nessuno dei criteri elencati in Tabella II è patognomonico di per sé. Il melanoma è tristemente noto per la sua estrema variabilità morfologica e per questo la diagnosi finale può essere posta soltanto sulla base del riconoscimento di una combinazione di caratteristiche microscopiche.

Si può addirittura dire che la diagnosi istopatologica di una lesione melanocitica cutanea è una mera “dichiarazione di probabilità”.

Le lesioni benigne che più frequentemente simulano il melanoma sono rappresentate dal nevo di Spitz, dal nevo con alone (nevi con depigmentazione periferica dovuta a una risposta immunitaria dell’ospite), dal nevo genitale e dal nevo ricorrente (che recidiva dopo escissione incompleta). Di contro, il melanoma in situ o minimamente invasivo, il melanoma nevoide, il melanoma borderline, il melanoma a deviazione minima e certi casi di melanoma metastatico cutaneo sono una lesione melanocitaria atipica che possono presentare un variabile grado di difficoltà diagnostica. Inoltre, è stato recentemente segnalato che la regressione può rappresentare un’altra caratteristica di ambigua interpretazione, sia nella diagnosi dermoscopica che nella diagnosi istopatologica delle lesioni pigmentate cutanee.

La regressione è un fenomeno immunologico relativamente comune nel melanoma, ma osservabile anche nei nevi melanocitici, nelle cheratosi attiniche e nelle cheratosi lichenoidi. Dal punto di vista microscopico la regressione è identificabile, in una prima fase, con un denso infiltrato linfocitario, che erode i nidi di melanociti, mentre in una seconda fase, si può osservare un tessuto vascolare cicatriziale (fibrosi) accompagnato da un numero variabile di macrofagi carichi di melanina (melanosi).

La regressione parziale è molto più comune della regressione totale e ciò può spiegare alcuni fenomeni clinici apparentemente paradossali come, per esempio, alcuni casi di metastasi di melanoma in assenza di tumore primitivo oppure casi di metastasi di melanoma in soggetti con melanoma primitivo apparentemente sottile.

Terapia chirurgica del melanoma primario

L’escissione chirurgica è indubbiamente il punto di partenza fondamentale della terapia del melanoma. La sopravvivenza dei pazienti affetti è, comunque, fortemente associata allo stadio tumorale al momento della diagnosi. Nel sistema di stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC), i fattori predittivi più importanti sono spessore e ulcerazione del tumore primario, numero di metastasi linfonodali, sede anatomica di metastasi a distanza.

La presenza di altri fattori prognostici sfavorevoli è di grande importanza per la formulazione della prognosi. Nello stadio 0 e I, la sola escissione del melanoma cutaneo primitivo permette la guarigione completa del 92-96% dei pazienti. Fino a poco tempo fa l’ampia asportazione del melanoma, con margini di sicurezza di 5 cm, era considerata la procedura chirurgica standard da adottare per qualsiasi tipo di melanoma.

Tale drastico approccio si basava sui risultati autoptici di Handley del 1907, ma dopo circa 90 anni, nel 1991, Veronesi e collaboratori riportarono (in uno studio prospettico randomizzato dell’Organizzazione Mondiale della Sanità) che nessun beneficio apprezzabile (sia nell’intervallo libero da malattia, sia nella sopravvivenza globale) era possibile riscontrare nel gruppo di pazienti trattati con margine di escissione di 3 cm rispetto ai pazienti trattati con margine di 1 cm. Numerosi studi hanno confermato successivamente questi dati, per cui le linee guida proposte per la rimozione chirurgica del melanoma primitivo sono attualmente le seguenti: margine di 0,5 cm per il melanoma in situ, margine rispettivamente di 1 o 2 cm per melanomi di spessore inferiore o superiore a 2 mm.

Linfoadenectomia elettiva

La dissezione elettiva dei linfonodi (Elective Lymph Node Dissection, ELND) consiste nell’escissione chirurgica radicale di tutti i linfonodi tributari dalla regione anatomica che ospita il melanoma primitivo. Questa procedura rappresenta uno dei più controversi argomenti nella terapia chirurgica del melanoma. Tale metodica presenta alcuni problemi tecnici, così come alte percentuali di recidive e complicanze; inoltre essa non garantisce particolari benefici in termini di sopravvivenza globale per i pazienti con macro o micrometastasi linfonodali.

Sebbene l’Inter-group Melanoma Surgical Trial abbia evidenziato rispetto questo tipo di melanoma sopravvivenza prolungata per pazienti al di sotto dei 60 anni con melanoma di spessore medio (stadio II), l’indicazione all’ELND dovrebbe essere valutata soppesando l’alta percentuale di complicanze e recidive cui la metodica è soggetta. Attualmente, l’ELND è raccomandata soltanto in pazienti con linfoadenopatia metastatica comprovata in assenza di metastasi a distanza, ma la prognosi di questi pazienti resta, in ogni caso, assai sfavorevole.

Biopsia del linfonodo sentinella

La biopsia del linfonodo sentinella (Sentinel Lymph Node Dissection, SLND), eseguita secondo Morton e collaboratori, rappresenta un metodo di recente acquisizione per l’individuazione ed escissione del primo linfonodo tributario della sede del melanoma primario. Il razionale della SLND, che si esegue abitualmente in caso di melanoma di spessore maggiore di 1 mm, si basa sul fatto che il primo linfonodo drenante dalla sede di localizzazione del melanoma primitivo (il cosiddetto linfonodo sentinella) è probabilmente anche il primo linfonodo a rischio di metastasi.

La tecnica consiste nell’iniezione peritumorale di un colloide radioattivo e di un colorante vitale (blu) che permettono, rispettivamente, l’individuazione linfoscintigrafica preoperatoria e il ritrovamento intraoperatorio del linfonodo sentinella, che viene così escisso per l’eventuale reperimento istopatologico o immunoistochimico delle metastasi. Se il linfonodo sentinella dovesse risultare positivo (vale a dire metastatico), il protocollo prevede l’effettuazione di uno svuotamento totale del pacchetto linfonodale da cui il linfonodo sentinella proviene.

Nonostante l’indubbio valore di questa metodica nel determinare lo stadio di malattia e quindi la prognosi del paziente (così come l’eventuale programmazione di ulteriori trattamenti, come, per esempio, la terapia adiuvante con interferone), non è stato possibile a tutt’oggi verificare l’eventuale beneficio in termini di sopravvivenza dei pazienti che effettuano questo protocollo.

Pazienti con lesioni melanocitiche di difficile interpretazione istopatologica (soprattutto lesioni spitzoidi e lesioni con strutture di regressione; vedi il paragrafo sulle caratteristiche istopatologiche) possono essere candidati alla biopsia del linfonodo sentinella a fini diagnostici, dal momento che un linfonodo sentinella positivo presupporrebbe un comportamento maligno della lesione stessa.

Immunoterapia

L’immunoterapia ha lo scopo di incrementare la risposta immunitaria dell’organismo nei confronti delle cellule tumorali. Negli ultimi anni, la somministrazione di alcune citochine, come l’interleuchina 2 (IL-2) e l’interferone alfa-2b (IFNα-2b), ha rappresentato un importante passo in avanti nella terapia adiuvante del melanoma.

La terapia adiuvante consiste nella somministrazione di un agente terapeutico in pazienti liberi da malattia (per escissione del melanoma primario e delle eventuali metastasi linfonodali), al fine di favorire l’eliminazione di eventuali cellule neoplastiche residue.

Kirkwood e collaboratori hanno riportato per primi (nell’ambito del Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) una più alta sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a somministrazione di IFNα-2b a dosi elevate. Tuttavia, effetti collaterali gravi sono stati riportati nel gruppo di pazienti studiati e, a una successiva analisi, effettuata dallo stesso gruppo di lavoro, non è stato possibile confermare i brillanti risultati preliminari.

Da allora, in molti altri trials si è studiato l’effetto dell’IFNα-2b somministrato come adiuvante in pazienti con melanoma a rischio intermedio/alto, ottenendo risultati decisamente contrastanti. L’impiego dell’IFNα-2b come agente adiuvante nel melanoma in stadio II e III è attualmente approvato dalla Food and Drug Administration, sebbene manchino dati definitivi sulla sua reale efficacia.

Trattamento del melanoma avanzato

Nei pazienti con metastasi viscerali multiple, andrebbe preso in esame un eventuale trattamento chirurgico palliativo per un miglioramento della qualità di vita. L’escissione chirurgica delle metastasi cutanee o delle metastasi viscerali solitarie può allungare la sopravvivenza del paziente, purché venga realizzata un’escissione completa della metastasi con margini di resezione indenni da malattia.

Il trattamento del melanoma avanzato è in genere poco soddisfacente e per tale motivo non esistono protocolli definitivi e standardizzati. La scelta terapeutica dovrebbe perciò essere considerata caso per caso. Attualmente si dispone di numerose opzioni terapeutiche ed è di vitale importanza incoraggiare i pazienti a entrare a far parte di sperimentazioni cliniche che forse in futuro potranno darci le risposte che tutti attendiamo.

Le principali possibilità terapeutiche sono elencate qui di seguito.A parte la radioterapia e l’ipertermia, le cui indicazioni sono al momento molto limitate, la chemioterapia costituisce la base del trattamento dei pazienti con melanoma avanzato. Fino a oggi la dacarbazina (DTIC) resta la migliore opzione, con una percentuale di risposte variabile dal 15% al 25%, pur se la durata media di risposta non supera i 5-6 mesi.

Dal momento che soltanto l’1-2% di tutti i pazienti trattati con DTIC presenta risposte durature, nuovi protocolli di polichemioterapia sono stati adottati, ma nessuno di questi regimi è riuscito a offrire risultati migliori rispetto alla sola DTIC. Gli stessi deludenti risultati in termini di sopravvivenza globale sono stati ottenuti mediante regimi di immunochemioterapia, basati cioè sulla somministrazione di citochine in associazione a diversi agenti citotossici.

Nuove terapie immunitarie e geniche sono allo studio sulla base delle recenti acquisizioni sulla natura biologica, immunologica e molecolare delle cellule tumorali e sulla risposta immunitaria dell’ospite. Si è arrivati così al promettente concetto di terapie “tumore specifiche”.

Tra queste, i vaccini con cellule di melanoma sono stati proposti secondo il razionale di rafforzare e/o indurre una risposta immunitaria dell’ospite mediante la somministrazione di cellule tumorali uccise (derivate dal paziente o da linee di cellule del melanoma in coltura) o di antigeni specifici del tumore.

È stato proposto anche l’isolamento di cellule dendritiche dei pazienti affetti da melanoma, che vengono poi trattate in vitro con peptidi specifici del melanoma, e successivamente reinoculate nel paziente stesso. Ulteriori approcci si basano su studi di biologia molecolare, e in particolare sul genoma delle cellule tumorali.